• facebook
  • linkedin
  • Youtube

Allikas: Medical Micro

Pärast COVID-19 puhangut kiideti kiiresti turustamiseks heaks kaks mRNA vaktsiini, mis on äratanud rohkem tähelepanu nukleiinhapperavimite väljatöötamisele.Viimastel aastatel on mitmed nukleiinhapperavimid, millest võib saada kassahitt, avaldanud kliinilisi andmeid, mis hõlmavad südame- ja ainevahetushaigusi, maksahaigusi ja mitmesuguseid haruldasi haigusi.Nukleiinhapperavimitest saavad eeldatavasti järgmised väikese molekuliga ravimid ja antikehade ravimid.Suuruselt kolmas uimastiliik.

kiiresti 1

Nukleiinhapete ravimite kategooria

Nukleiinhape on bioloogiline makromolekulaarne ühend, mis moodustub paljude nukleotiidide polümerisatsioonil ja on üks elu põhiaineid.Nukleiinhapperavimid on mitmesugused erinevate funktsioonidega oligoribonukleotiidid (RNA) või oligodesoksüribonukleotiidid (DNA), mis võivad otseselt mõjuda haigusi põhjustavatele sihtgeenidele või sihtmärk-mRNA-dele, et ravida haigusi geenitasemel. Roll.

kiiresti 2

▲ Sünteesiprotsess DNA-st RNA-st valguks (Pildi allikas: bing)

 

Praegu on peamised nukleiinhapperavimid antisenss-nukleiinhape (ASO), väike segav RNA (siRNA), mikroRNA (miRNA), väike aktiveeriv RNA (saRNA), messenger RNA (mRNA), aptameer ja ribosüüm., Antikehade nukleiinhappega konjugeeritud ravimid (ARC) jne.

Lisaks mRNA-le on viimastel aastatel rohkem tähelepanu pälvinud ka teiste nukleiinhapperavimite uurimis- ja arendustegevus.2018. aastal kiideti heaks maailma esimene siRNA ravim (Patisiran) ja see oli esimene nukleiinhapperavim, mis kasutas LNP manustamissüsteemi.Viimastel aastatel on kiirenenud ka nukleiinhapperavimite turukiirus.Ainuüksi aastatel 2018-2020 on 4 siRNA ravimit, kolm ASO ravimit kiideti heaks (FDA ja EMA).Lisaks on Aptameril, miRNA-l ja teistel valdkondadel ka palju ravimeid kliinilises staadiumis.

kiiresti 1

Nukleiinhapperavimite eelised ja väljakutsed

Alates 1980. aastatest on sihtmärgipõhiste uute ravimite uurimis- ja arendustegevus järk-järgult laienenud ning avastatud on suur hulk uusi ravimeid;traditsioonilised väikese molekuliga keemilised ravimid ja antikeharavimid avaldavad farmakoloogilist toimet, seondudes sihtvalkudega.Sihtvalgud võivad olla ensüümid, retseptorid, ioonikanalid jne.

Kuigi väikesemolekuliliste ravimite eelisteks on lihtne tootmine, suukaudne manustamine, paremad farmakokineetilised omadused ja kerge läbimine rakumembraanidest, mõjutab nende arengut sihtmärgi ravitavus (ja kas sihtvalgul on sobiv tasku struktuur ja suurus)., sügavus, polaarsus jne);Nature2018 artikli kohaselt võivad inimese genoomi poolt kodeeritud ~20 000 valgust ainult 3000 olla ravimid ja ainult 700 puhul on vastavad ravimid välja töötatud (peamiselt väikese molekuliga kemikaalides).

Nukleiinhapperavimite suurim eelis on see, et erinevaid ravimeid saab välja töötada ainult nukleiinhappe alusjärjestuse muutmise teel.Võrreldes ravimitega, mis töötavad traditsioonilisel valgu tasemel, on selle arendusprotsess lihtne, tõhus ja bioloogiliselt spetsiifiline;võrreldes genoomse DNA-tasemega raviga ei ole nukleiinhapperavimitel geeniintegratsiooni ohtu ja need on ravi ajal paindlikumad.Ravimi võtmise võib katkestada, kui ravi pole vajalik.

Nukleiinhapperavimitel on ilmsed eelised, nagu kõrge spetsiifilisus, kõrge efektiivsus ja pikaajaline toime.Paljude eeliste ja kiirendatud arenguga nukleiinhapperavimid seisavad aga silmitsi ka erinevate väljakutsetega.

Üks on RNA modifitseerimine, et suurendada nukleiinhapperavimite stabiilsust ja vähendada immunogeensust.

Teine on kandjate väljatöötamine, et tagada RNA stabiilsus nukleiinhapete ülekandeprotsessi ajal ja nukleiinhapperavimite väljatöötamine sihtrakkude/sihtorganiteni jõudmiseks;

Kolmas on ravimite kohaletoimetamise süsteemi täiustamine.Kuidas parandada ravimite kohaletoimetamise süsteemi, et saavutada sama efekt väikeste annustega.

kiiresti 1

Nukleiinhapete ravimite keemiline modifitseerimine

Eksogeensed nukleiinhapperavimid peavad kehasse sisenemiseks oma rolli mängimiseks ületama arvukalt takistusi.Need takistused on tekitanud raskusi ka nukleiinhapperavimite väljatöötamisel.Uute tehnoloogiate arenedes on aga mõned probleemid keemilise modifitseerimisega juba lahendatud.Ja läbimurre manustamissüsteemide tehnoloogias on mänginud nukleiinhapperavimite väljatöötamisel olulist rolli.

Keemiline modifitseerimine võib suurendada RNA-ravimite võimet seista endogeensete endonukleaaside ja eksonukleaaside poolt põhjustatud lagunemise vastu ning suurendada oluliselt ravimite efektiivsust.SiRNA ravimite puhul võib keemiline modifikatsioon suurendada ka nende antisenss-ahelate selektiivsust, et vähendada sihtmärk-RNAi aktiivsust ning muuta füüsikalisi ja keemilisi omadusi, et suurendada kohaletoimetamisvõimet.

1. Suhkru keemiline modifitseerimine

Nukleiinhapperavimite väljatöötamise varases staadiumis oli paljudel nukleiinhappeühenditel hea bioloogiline aktiivsus in vitro, kuid nende aktiivsus in vivo vähenes oluliselt või kadus täielikult.Peamine põhjus on see, et ensüümide või muude endogeensete ainete toimel organismis lagundatakse kergesti modifitseerimata nukleiinhappeid.Suhkru keemiline modifitseerimine hõlmab peamiselt suhkru 2-positsioonilise hüdroksüülrühma (2'OH) muutmist metoksüks (2'OMe), fluoriks (F) või (2'MOE).Need modifikatsioonid võivad edukalt suurendada aktiivsust ja selektiivsust, vähendada sihtmärgiväliseid mõjusid ja vähendada kõrvaltoimeid.

kiiresti 3

▲ Suhkru keemiline modifitseerimine (pildi allikas: viide 4)

2. Fosforhappe skeleti modifikatsioon

Kõige sagedamini kasutatav fosfaatkarkassi keemiline modifikatsioon on fosforotioaat, see tähendab, et nukleotiidi fosfaatkarkassi mittesillav hapnik asendatakse väävliga (PS modifikatsioon).PS-i modifikatsioon võib seista vastu nukleaaside lagunemisele ja suurendada nukleiinhapperavimite ja plasmavalkude koostoimet.Seondumisvõime, vähendab renaalse kliirensi kiirust ja pikendab poolväärtusaega.

kiiresti 4

▲ Fosforotioaadi muundumine (pildi allikas: viide 4)

Kuigi PS võib vähendada nukleiinhapete ja sihtgeenide afiinsust, on PS-i modifikatsioon hüdrofoobsem ja stabiilsem, seega on see siiski oluline modifikatsioon väikeste nukleiinhapete ja antisenss-nukleiinhapete häirimisel.

3. Riboosi viieliikmelise ringi modifikatsioon

Riboosi viieliikmelise ringi modifikatsiooni nimetatakse kolmanda põlvkonna keemiliseks modifikatsiooniks, sealhulgas sillatud nukleiinhappega lukustatud nukleiinhappe BNA-d, peptiidnukleiinhappe PNA, fosforodiamiidi morfolino-oligonukleotiid PMO, need modifikatsioonid võivad veelgi suurendada nukleiinhapperavimite resistentsust, spetsiifilisust jne.

4. Muud keemilised modifikatsioonid

Vastuseks nukleiinhapperavimite erinevatele vajadustele teevad teadlased tavaliselt alustel ja nukleotiidahelatel modifikatsioone ja transformatsioone, et suurendada nukleiinhapperavimite stabiilsust.

Seni on kõik FDA poolt heaks kiidetud RNA-d sihtivad ravimid keemiliselt valmistatud RNA analoogid, mis toetavad keemilise modifitseerimise kasulikkust.Konkreetsete keemiliste modifikatsioonide kategooriate üheahelalised oligonukleotiidid erinevad ainult järjestuse poolest, kuid neil kõigil on sarnased füüsikalised ja keemilised omadused ning seetõttu on neil ühised farmakokineetika ja bioloogilised omadused.

Nukleiinhapperavimite kohaletoimetamine ja manustamine

Nukleiinhapperavimid, mis põhinevad ainult keemilisel modifikatsioonil, lagunevad endiselt kergesti kiiresti vereringes, neid ei ole lihtne sihtkudedesse akumuleeruda ja neil ei ole kerge tõhusalt tungida sihtraku membraani, et jõuda tsütoplasmas toimekohta.Seetõttu on tarnesüsteemi võimsust vaja.

Praegu jagunevad nukleiinhapperavimivektorid peamiselt viirus- ja mitteviirusvektoriteks.Esimene hõlmab adenoviirusega seotud viirust (AAV), lentiviirust, adenoviirust ja retroviirust jne. Nende hulka kuuluvad lipiidikandjad, vesiikulid jms.Turustatud ravimite vaatenurgast on viirusvektorid ja lipiidikandjad mRNA ravimite kohaletoimetamisel küpsemad, samas kui väikesed nukleiinhapperavimid kasutavad rohkem kandjaid või tehnoloogiaplatvorme, nagu liposoomid või GalNAc.

Praeguseks on enamikku nukleotiidteraapiaid, sealhulgas peaaegu kõiki heakskiidetud nukleiinhapperavimeid, manustatud lokaalselt, nagu silmad, seljaaju ja maks.Nukleotiidid on tavaliselt suured hüdrofiilsed polüanioonid ja see omadus tähendab, et nad ei pääse kergesti plasmamembraanist läbi.Samal ajal ei suuda oligonukleotiididel põhinevad terapeutilised ravimid tavaliselt ületada hematoentsefaalbarjääri (BBB), nii et kesknärvisüsteemi (KNS) toimetamine on nukleiinhapperavimite järgmine väljakutse.

Väärib märkimist, et nukleiinhappejärjestuse kujundamine ja nukleiinhapete modifitseerimine on praegu valdkonna teadlaste tähelepanu keskmes.Keemilise modifitseerimise, keemiliselt modifitseeritud nukleiinhappe, mitteloodusliku nukleiinhappejärjestuse kavandamise või täiustamise, nukleiinhappe koostise, vektori konstrueerimise, nukleiinhapete sünteesimeetodite jms jaoks. Tehnilised ained on üldiselt patenditavad taotluse objektid.

Võtke näiteks uus koroonaviirus.Kuna selle RNA on aine, mis esineb looduses loomulikul kujul, ei saa "uue koroonaviiruse RNA-le" endale patenti anda.Kui aga teadlane isoleerib või ekstraheerib esmakordselt uuest koroonaviirusest RNA või selle fragmente, mida tehnoloogias ei tunta ja rakendab (näiteks muundab selle vaktsiiniks), siis saab nii nukleiinhappele kui ka vaktsiinile anda patendiõiguse vastavalt seadusele.Lisaks on uue koroonaviiruse uurimisel kunstlikult sünteesitud nukleiinhappemolekulid, nagu praimerid, sondid, sgRNA, vektorid jne, kõik patenditavad objektid.

kiiresti 1

Lõppsõna

 

Erinevalt traditsiooniliste väikese molekuliga keemiliste ravimite ja antikehade ravimite mehhanismist võivad nukleiinhapperavimid laiendada ravimite avastamist geneetilisele tasemele enne valke.On ette näha, et näidustuste pideva laienemisega ning manustamis- ja modifitseerimistehnoloogiate pideva täiustamisega populariseerivad nukleiinhapperavimid rohkem haigeid ja neist saab tõeliselt teine ​​plahvatusohtlike toodete klass pärast väikese molekuliga keemilisi ravimeid ja antikeharavimeid.

Võrdlusmaterjalid:

1.http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892&site=xueshu_se

2. https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve- 004-in-amyotrophic-lateral-scleroral-and-de-frontmentia

3. Liu Xi, Sun Fang, Tao Qichang;Tarkuse meister."Nukleiinhapperavimite patenteeritavuse analüüs"

4. CICC: nukleiinhapperavimid, aeg on käes

Seotud tooted:

Cell Direct RT-qPCR komplekt

Mouse Tail Direct PCR komplekt

Animal Tissue Direct PCR komplekt


Postitusaeg: 24. september 2021