Allikas: WuXi AppTec

Viimastel aastatel on RNA-teraapia valdkond näidanud plahvatuslikku suundumust.ainuüksi viimase 5 aasta jooksul on FDA heaks kiitnud 11 RNA-teraapiat ja see arv ületab isegi varem heakskiidetud RNA-teraapiate summat!Võrreldes traditsiooniliste ravimeetoditega saab RNA-ravi kiiresti välja töötada suurema edukuse määraga sihipäraseid ravimeetodeid, kui sihtmärgi geenijärjestus on teada.Teisest küljest on enamik RNA-teraapiaid endiselt saadaval ainult haruldaste haiguste raviks ja selliste ravimeetodite väljatöötamine seisab endiselt silmitsi mitmete väljakutsetega, mis puudutavad ravi kestvust, ohutust ja kohaletoimetamist.Tänases artiklis onWuXi AppTeci sisumeeskond vaatab üle möödunud aasta edusammud RNA-teraapia vallas ja ootab koos lugejatega selle areneva valdkonna tulevikku.

▲ FDA on viimase 5 aasta jooksul heaks kiitnud 11 RNA-teraapiat või vaktsiini

Alates haruldastest haigustest kuni tavaliste haigusteni õitseb rohkem lilli

Uues krooniepideemias sündis mRNA vaktsiin tühjalt kohalt ja on pälvinud tööstuse laialdast tähelepanu.Pärastläbimurret nakkushaiguste vaktsiinide väljatöötamisel on mRNA tehnoloogia teine ​​suur väljakutse laiendada rakendusala rohkemate haiguste raviks ja ennetamiseks.
Nende hulgas,individuaalsed vähivaktsiinid on mRNA tehnoloogia oluline rakendusvaldkond, ning sel aastal oleme näinud ka mitmete vähivaktsiinide positiivseid kliinilisi tulemusi.Just sel kuul ilmus Moderna ja Mercki ühiselt välja töötatud individuaalne vähivaktsiin koos PD-1 inhibiitoriga Keytruda,vähendas riskiIII ja IV staadiumi melanoomiga patsientidel pärast kasvaja täielikku resektsiooni 44% võrra (võrreldes Keytruda monoteraapiaga).Pressiteates juhiti tähelepanu, et see on esimene kord, kui mRNA vähivaktsiin on osutunud randomiseeritud kliinilises uuringus efektiivseks melanoomi ravis, mis on mRNA vähivaktsiinide väljatöötamisel maamärk.
Lisaks võivad mRNA vaktsiinid suurendada ka rakuteraapia terapeutilist toimet.Näiteks näitas BioNTechi uuring, et kui patsientidele manustatakse esmalt väike annus CLDN6-le suunatud CAR-T-ravi.BNT211, ja seejärel süstitakse CLDN6 kodeeriva mRNA vaktsiiniga, võivad nad stimuleerida CAR-T rakke in vivo, ekspresseerides CLDN6 antigeeni esitlevate rakkude pinnal.Võimendab, tugevdades seeläbi vähivastast toimet.Esialgsed tulemused näitasid, et 4 patsienti 5-st, kes said kombineeritud ravi, saavutasid osalise ravivastuse ehk 80%.

Lisaks mRNA-ravile on haiguste ulatuse laiendamisel häid tulemusi saavutanud ka oligonukleotiidteraapia ja RNAi-teraapia.Kroonilise B-hepatiidi ravis ei suuda ligi 30% patsientidest pärast antisenss-oligonukleotiidravi kasutamist B-hepatiidi pinnaantigeeni ja B-hepatiidi viiruse DNA-d tuvastada in vivoGSK ja Ionise ühiselt välja töötatud bepirovirseen24 nädalaks.Mõnedel patsientidel olid need B-hepatiidi markerid organismis veel 24 nädalat pärast ravi lõpetamist tuvastamatud.
Juhuslikult RNAi-teraapiaVir Biotechnology ja Alnylam ühiselt välja töötatud VIR-2218 ühendatiα-interferooniga ja 2. faasi kliinilistes uuringutes ei suutnud umbes 30% kroonilise B-hepatiidi patsientidest samuti B-hepatiidi pinnaantigeeni (HBsAg) tuvastada.Lisaks tekkisid neil patsientidel B-hepatiidi valgu vastased antikehad, mis näitasid positiivset immuunsüsteemi vastust.Neid tulemusi kokku võttes juhib tööstus tähelepanu sellele, et RNA-teraapia võib olla B-hepatiidi funktsionaalse ravi võti.
See võib olla lihtsalt levinud haiguste RNA-teraapia algus.Alnylami teadus- ja arendustegevuse torujuhtme kohaselt arendab ta ka RNAi-teraapiaid hüpertensiooni, Alzheimeri tõve ja mittealkohoolse steatohepatiidi raviks ning tulevikku tasub oodata.

RNA-teraapia manustamise kitsaskohast läbimurdmine

RNA-ravi kohaletoimetamine on üks selle rakendamist piiravatest kitsaskohtadest.Teadlased töötavad välja ka mitmesuguseid tehnoloogiaid, et toimetada RNA-ravi spetsiifiliselt muudesse organitesse ja kudedesse peale maksa.
Üks võimalikest meetoditest on terapeutiliste RNA-de sidumine koespetsiifiliste molekulidega.Näiteks teatas Avidity Biosciences hiljuti, et tema tehnoloogiaplatvorm suudab siduda monoklonaalsed antikehad oligonukleotiididegaseovad tõhusalt siRNA-sid.saadetakse skeletilihastesse.Pressiteates juhiti tähelepanu, et see on esimene kord, kui siRNA-d saab edukalt sihtida ja inimese lihaskoesse toimetada, mis on suur läbimurre RNA-teraapia vallas.

Pildi allikas: 123RF

Lisaks antikehade konjugatsioonitehnoloogiale uuendavad ka mitmed lipiidide nanoosakesi (LNP) arendavad ettevõtted selliseid kandjaid.Näiteks, ReCode Therapeutickasutab oma ainulaadset Selective Organ Targeting LNP tehnoloogiat (SORT), et toimetada kopsudesse, põrna, maksa ja teistesse organitesse erinevat tüüpi RNA-ravi.Sel aastal teatas ettevõte 200 miljoni USA dollari suuruse B-seeria rahastamise vooru lõpuleviimisest, kus investeeringus osalevad Pfizeri, Bayeri, Amgeni, Sanofi ja teiste suurte farmaatsiaettevõtete riskikapitaliosakonnad.Kernal Biologics, mis sai sel aastal ka A-seeria rahastuse 25 miljonit dollarit, arendab samuti LNP-sid, mis ei akumuleeru maksas, kuid suudavad toimetada mRNA-d sihtrakkudesse, nagu aju või spetsiifilised kasvajad.
Sel aastal debüteerinud Orbital Therapeutics võtab ka RNA-teraapia pakkumise peamise arengusuunana.RNA-tehnoloogia ja kohaletoimetamismehhanismide integreerimisega loodab ettevõte luua ainulaadse RNA-tehnoloogiaplatvormi, mis võib pikendada uuenduslike RNA-ravimite püsivust ja poolestusaega ning toimetada need erinevatele raku- ja koetüüpidele.

Ajaloolisel hetkel kerkib esile uut tüüpi RNA-teraapia

Tänavu 21. detsembri seisuga on RNA-teraapia valdkonnas toimunud 31 varajases staadiumis finantseerimisüritust (vt lähemalt artikli lõpust metoodikat), milles on osalenud 30 tippettevõtet (üks ettevõte on rahastuse saanud kahel korral), finantseerimise kogumahuga 1,74 miljardit USA dollarit.Nende ettevõtete analüüs näitab, et investorid on optimistlikumad nende eesrindlike ettevõtete suhtes, kellelt oodatakse paljude RNA-teraapia väljakutsete lahendamist, et RNA-ravi potentsiaal täielikult ära kasutada ja rohkematele patsientidele kasu saada.
Ja on uusi ettevõtteid, kes töötavad välja täiesti uut tüüpi RNA-ravi.Erinevalt traditsioonilistest oligonukleotiididest, RNAi-st või mRNA-st murravad nende ettevõtete väljatöötatud uut tüüpi RNA molekulid eeldatavasti läbi olemasolevate ravimeetodite kitsaskoha.
Ringikujuline RNA on üks tööstuse kuumimaid kohti.Võrreldes lineaarse mRNA-ga võib tipptasemel ettevõtte Orna Therapeutics välja töötatud tsirkulaarne RNA tehnoloogia vältida kaasasündinud immuunsüsteemi ja eksonukleaaside äratundmist, mis mitte ainult ei vähenda oluliselt immunogeensust, vaid on ka suurema stabiilsusega.Lisaks on ümmarguse RNA volditud konformatsioon võrreldes lineaarse RNA-ga väiksem ja sama LNP-ga saab laadida rohkem ringikujulist RNA-d, parandades RNA-ravi kohaletoimetamise efektiivsust.Need omadused võivad aidata parandada RNA-ravi tõhusust ja vastupidavust.
Sel aastal lõpetas ettevõte 221 miljoni USA dollari suuruse B-seeria rahastamisvooru ning jõudis ka uurimis- jaarengukoostöö Merckiga kuni 3,5 miljardit USA dollarit.Lisaks kasutab Orna ka tsirkulaarset RNA-d, et genereerida loomadel otse CAR-T-ravi, täiendades sellegakontseptsioon.
Lisaks tsirkulaarsele RNA-le on investorid eelistanud ka isevõimendavat mRNA (samRNA) tehnoloogiat.See tehnoloogia põhineb RNA-viiruste isevõimendusmehhanismil, mis võib indutseerida samRNA järjestuste replikatsiooni tsütoplasmas, pikendades mRNA-ravimite ekspressioonikineetikat, vähendades seeläbi manustamise sagedust.Võrreldes traditsioonilise lineaarse mRNA-ga on samRNA võimeline säilitama sarnaseid valgu ekspressioonitasemeid ligikaudu 10 korda väiksemate annuste korral.Sel aastal sai selle valdkonna arendamisele keskenduv RNAimmune A-seeria rahastamiseks 27 miljonit USA dollarit.
tRNA tehnoloogiat tasub samuti oodata.tRNA-l põhinev ravi võib "ignoreerida" vale stoppkoodonit, kui rakk toodab valku, nii et tekib normaalne täispikk valk.Kuna stoppkoodoneid on palju vähem kui nendega seotud haigusi, on tRNA-teraapial potentsiaal välja töötada üksainus ravi, mis suudab ravida paljusid haigusi.Sel aastal on hC Bioscience, mis keskendub tRNA-ravile, kogunud A-seeria rahastamiseks kokku 40 miljonit USA dollarit.

Epiloloog

Esile kerkiva ravimudelina on RNA-teraapia viimastel aastatel saavutanud kiire arengu ning heaks kiidetud on palju ravimeetodeid.Tööstuse viimastest arengutest on näha, et tipptasemel RNA-teraapiad laiendavad haiguste hulka, mida sellised ravimeetodid võivad ravida, ületades sihtotstarbelise manustamise erinevaid kitsaskohti ja arendades uusi RNA molekule, et ületada olemasolevate ravimeetodite tõhususe ja vastupidavuse piirangud.mitu väljakutset.Sellel uuel RNA-teraapia ajastul võivad need tipptasemel ettevõtted saada lähiaastatel tööstuse keskmesse.

Seotud tooted:

https://www.foreivd.com/cell-direct-rt-qpcr-kit-taqman-product/

https://www.foreivd.com/cell-direct-rt-qpcr-kit-direct-rt-qpcr-series/