Geenid on põhilised geneetilised üksused, mis kontrollivad tunnuseid.Välja arvatud mõnede viiruste geenid, mis koosnevad RNA-st, koosnevad enamiku organismide geenid DNA-st.Enamik organismide haigusi on põhjustatud geenide ja keskkonna vastastikusest mõjust.Geeniteraapia võib sisuliselt ravida või leevendada paljusid haigusi.Geeniteraapiat peetakse revolutsiooniks meditsiini ja farmaatsia vallas.Geeniteraapia ravimid laiemas tähenduses hõlmavad DNA-l modifitseeritud DNA-põhiseid ravimeid (nagu viirusvektoritel põhinevad in vivo geeniteraapia ravimid, in vitro geeniteraapia ravimid, palja plasmiidi ravimid jne) ja RNA-ravimeid (nagu antisenss-oligonukleotiidravimid, siRNA ravimid ja mRNA geeniteraapia jne);kitsas tähenduses Geeniteraapia ravimid hõlmavad peamiselt plasmiid-DNA-ravimeid, viirusvektoritel põhinevaid geeniteraapiaravimeid, bakterivektoritel põhinevaid geeniteraapiaravimeid, geenide redigeerimissüsteeme ja rakuteraapia ravimeid in vitro geenide modifitseerimiseks.Pärast aastatepikkust käänulist arengut on geeniteraapia ravimid saavutanud julgustavaid kliinilisi tulemusi.(DNA vaktsiine ja mRNA vaktsiine arvestamata) Praeguseks on maailmas turustamiseks heaks kiidetud 45 geeniteraapia ravimit.Kokku on sel aastal turustamiseks heaks kiidetud 9 geeniteraapiat, sealhulgas 7 geeniteraapiat, mis on sel aastal esmakordselt turustamiseks heaks kiidetud, nimelt: CARVYKTI, Amvuttra, Upstaza, Roctavian, Hemgenix, Adstiladrin ja Ebvallo (Märkus: ülejäänud kaks kiideti Ameerika Ühendriikides heaks sel aastal. DA turustamiseks Ameerika Ühendriikides 2022. aasta augustis ja Euroopa Liidus 2019. aastal turustamiseks heaks kiidetud; .) Üha enamate geeniteraapiatoodete turule toomisega ja geeniteraapia tehnoloogia kiire arenguga on geeniteraapias algamas kiire arengu periood.

Geeniteraapia klassifikatsioon (Pildi allikas: Bio-Matrix)

Selles artiklis on loetletud 45 geeniteraapiat (v.a DNA vaktsiinid ja mRNA vaktsiinid), mis on turustamiseks heaks kiidetud.

1. In vitro geeniteraapia

(1) Strimvelis

Ettevõte: välja töötanud GlaxoSmithKline (GSK).

Turule jõudmise aeg: Euroopa Liit kiitis selle turustamiseks heaks 2016. aasta mais.

Näidustused: Raske kombineeritud immuunpuudulikkuse (SCID) raviks.

Märkused: Selle ravi üldprotsess seisneb esmalt patsiendi enda vereloome tüvirakkude hankimises, nende laiendamises ja kasvatamises in vitro, seejärel retroviiruse kasutamises funktsionaalse ADA (adenosiindeaminaasi) geenikoopia sisestamiseks vereloome tüvirakkudesse ja lõpuks süstitakse modifitseeritud vereloome tüvirakud, mis infundeeritakse tagasi kehasse.Kliinilised tulemused näitavad, et Strimvelisega ravitud ADA-SCID patsientide 3-aastane elulemus on 100%.

(2) Zalmoxis

Ettevõte: Tootja Itaalia MolMed Company.

Turule tuleku aeg: Euroopa Liidult saadi tingimuslik müügiluba 2016. aastal.

Näidustused: kasutatakse immuunsüsteemi adjuvantraviks patsientidel pärast vereloome tüvirakkude siirdamist.

Märkused: Zalmoxis on retroviirusvektoritega modifitseeritud allogeenne T-rakkude enesetapugeeni immunoteraapia.See meetod kasutab retroviirusvektoreid allogeensete T-rakkude geneetiliseks muutmiseks, nii et geneetiliselt muundatud T-rakud ekspresseerivad 1NGFR-i ja HSV-TK Mut2 enesetapugeene, mis võimaldavad inimestel kasutada gantsükloviiri (gantsükloviiri) ravimeid igal ajal, et tappa T-rakke, mis põhjustavad ebasoodsaid immuunreaktsioone, ennetada GVHS-i taastumisjärgset immuunsüsteemi funktsiooni edasist halvenemist.

(3) Invossa-K

Ettevõte: välja töötanud TissueGene (KolonTissueGene).

Turule jõudmise aeg: heaks kiidetud Lõuna-Koreas noteerimiseks 2017. aasta juulis.

Näidustused: degeneratiivse põlveliigese artriidi raviks.

Märkused: Invossa-K on allogeensete rakkude geeniteraapia, mis hõlmab inimese kondrotsüüte.Allogeensed rakud on geneetiliselt modifitseeritud in vitro ja modifitseeritud rakud võivad ekspresseerida ja sekreteerida transformeerivat kasvufaktorit β1 (TGF-β1) pärast intraartikulaarset süstimist.β1), parandades seeläbi osteoartriidi sümptomeid.Kliinilised tulemused näitavad, et Invossa-K võib oluliselt parandada põlveliigese artriiti.Korea toidu- ja ravimiamet tühistas selle 2019. aastal, kuna tootja märgistas kasutatud koostisained valesti.

(4) Zynteglo

Ettevõte: uuris ja arendas bluebird bio.

Turule jõudmise aeg: Euroopa Liidu poolt heaks kiidetud turustamiseks 2019. aastal ja FDA poolt Ameerika Ühendriikides turustamiseks heaks kiidetud 2022. aasta augustis.

Näidustused: vereülekandest sõltuva β-talasseemia raviks.

Märkused: Zynteglo on lentiviiruse in vitro geeniteraapia, mis viib normaalse β-globiini geeni (βA-T87Q-globiini geeni) funktsionaalse koopia patsiendilt lentiviiruse vektori kaudu võetud vereloome tüvirakkudesse ja seejärel infundeerib need geneetiliselt muundatud autoloogsed vereloome tüvirakud uuesti patsiendi kehasse.Kui patsiendil on normaalne βA-T87Q-globiini geen, võib ta toota normaalset HbAT87Q valku, mis võib tõhusalt vähendada või kõrvaldada vereülekande vajadust.See on ühekordne ravi, mis on mõeldud eluaegse vereülekande ja eluaegsete ravimite asendamiseks 12-aastastele ja vanematele patsientidele.

(5) Skysona

Ettevõte: uuris ja arendas bluebird bio.

Turuletuleku aeg: Euroopa Liidu poolt heaks kiidetud turustamiseks 2021. aasta juulis ja FDA poolt Ameerika Ühendriikides turustamiseks heaks kiidetud 2022. aasta septembris.

Näidustused: varajase aju-adrenoleukodüstroofia (CALD) raviks.

Märkused: Skysona geeniteraapia on ainus ühekordne geeniteraapia, mis on heaks kiidetud varajases staadiumis aju adrenoleukodüstroofia (CALD) raviks.Skysona (elivaldogene autotemcel, Lenti-D) on hematopoeetiliste tüvirakkude lentiviiruse in vitro geeniteraapia Lenti-D.Üldine teraapia protseduur on järgmine: patsiendilt võetakse autoloogsed vereloome tüvirakud, transdutseeritakse ja modifitseeritakse inimese ABCD1 geeni kandva lentiviirusega in vitro ning seejärel infundeeritakse uuesti patsiendile.Seda kasutatakse alla 18-aastaste patsientide raviks, kellel on ABCD1 geenimutatsioonid ja CALD.

(6) Kymriah

ETTEVÕTE: Arendanud Novartis.

Turule jõudmise aeg: FDA poolt heaks kiidetud turustamiseks 2017. aasta augustis.

Näidustused: prekursor-B-rakulise ägeda lümfoblastse leukeemia (ALL) ja retsidiveerunud ja refraktaarse DLBCL-i ravi.

Märkused: Kymriah on lentiviiruse in vitro geeniteraapia ravim, esimene maailmas turustamiseks heaks kiidetud CAR-T-ravi, mis on suunatud CD19-le ja kasutab 4-1BB kaasstimuleerivat faktorit.Selle hind on USA-s 475 000 dollarit ja Jaapanis 313 000 dollarit.

(7) Yescarta

Ettevõte: välja töötanud Gileadi (GILD) tütarettevõte Kite Pharma.

Turule jõudmise aeg: FDA poolt heaks kiidetud turustamiseks 2017. aasta oktoobris;Fosun Kite tutvustas Yescarta tehnoloogiat Kite Pharmalt ja tootis seda pärast loa saamist Hiinas.Riigis noteerimiseks heaks kiidetud.

Näidustused: Taastunud või refraktaarse suure B-rakulise lümfoomi raviks.

Märkused: Yescarta on retroviiruse in vitro geeniteraapia, mis on maailmas teine ​​heakskiidetud CAR-T ravi.See on suunatud CD19-le ja võtab kasutusele CD28 kostimulaatori.Selle hind on Ameerika Ühendriikides 373 000 dollarit.

(8) Tecartus

Ettevõte: välja töötanud Gilead (GILD).

Turule jõudmise aeg: FDA poolt heaks kiidetud turustamiseks 2020. aasta juulis.

Näidustused: Taastunud või refraktaarse mantelrakulise lümfoomi korral.

Märkused: Tecartus on autoloogne CAR-T-rakuteraapia, mis on suunatud CD19-le, ja see on kolmas CAR-T-ravi, mis on maailmas turustamiseks heaks kiidetud.

(9) Breyanzi

ETTEVÕTE: välja töötanud Bristol-Myers Squibb (BMS).

Turule jõudmise aeg: FDA poolt heaks kiidetud turustamiseks 2021. aasta veebruaris.

Näidustused: Taastunud või refraktaarne (R/R) suur B-rakuline lümfoom (LBCL).

Märkused: Breyanzi on lentiviirusel põhinev in vitro geeniteraapia, neljas maailmas turustamiseks heaks kiidetud CAR-T teraapia, mis on suunatud CD19-le.Breyanzi heakskiit on Bristol-Myers Squibbi jaoks verstapost rakulise immunoteraapia valdkonnas, mille ta omandas, kui 2019. aastal ostis Celgene 74 miljardi dollari eest.

(10) Abecma

Ettevõte: Bristol-Myers Squibbi (BMS) ja bluebird bio koostöös välja töötatud.

Turule jõudmise aeg: FDA poolt heaks kiidetud turustamiseks 2021. aasta märtsis.

Näidustused: retsidiveerunud või refraktaarne hulgimüeloom.

Märkused: Abecma on lentiviirusel põhinev in vitro geeniteraapia, mis on maailma esimene BCMA-le suunatud CAR-T-rakuteraapia ja viies FDA poolt heaks kiidetud CAR-T-ravi.Ravimi põhimõte on ekspresseerida kimäärseid BCMA retseptoreid patsiendi enda T-rakkudel lentiviiruse poolt vahendatud geenimodifikatsiooni kaudu in vitro.Ravi geneetiliselt muundamata T-rakkude eemaldamiseks patsientidelt ja seejärel modifitseeritud T-rakkude uuesti infundeerimiseks, mis otsivad ja tapavad patsientidel BCMA-d ekspresseerivaid vähirakke.

(11) Libmeldy

ETTEVÕTE: välja töötanud Orchard Therapeutics.

Turule jõudmise aeg: Euroopa Liidu poolt heaks kiidetud noteerimiseks 2020. aasta detsembris.

Näidustused: metakromaatilise leukodüstroofia (MLD) raviks.

Märkused: Libmeldy on geeniteraapia, mis põhineb autoloogsetel CD34+ rakkudel, mida on in vitro geneetiliselt muundatud lentiviiruse poolt.Kliinilised andmed näitavad, et Libmeldy ühekordne intravenoosne infusioon võib tõhusalt muuta varajase algusega MLD kulgu võrreldes raskete motoorsete ja kognitiivsete häiretega sama vanuse ravimata patsientidel.

(12) Benoda

Ettevõte: välja töötanud WuXi Giant Nuo.

Turule jõudmise aeg: ametlikult heaks kiidetud NMPA poolt 2021. aasta septembris.

Näidustused: retsidiveerunud või refraktaarse suure B-rakulise lümfoomi (r/r LBCL) täiskasvanud patsientide ravi pärast teise rea või kõrgemat süsteemset ravi.

Märkused: Beinoda on anti-CD19 CAR-T geeniteraapia ja see on ka WuXi Juro Company põhitoode.See on teine ​​Hiinas heaks kiidetud CAR-T toode, välja arvatud retsidiveerunud/refraktaarne suur B-rakuline lümfoid WuXi Giant Nuo plaanib välja töötada ka Regiorensai süsti mitmete muude näidustuste, sealhulgas follikulaarse lümfoomi (FL), mantelrakulise lümfoomi (MCL), kroonilise lümfotsüütilise leukeemia (CLL), teise rea lümfotsüütilise lümfoblasti (D suur-B-L-lümfoblasti) difuusse (D-L-lümfoblasti) raviks.

(13) CARVYKTI

Ettevõte: Legend Biotechi esimene turustamiseks heaks kiidetud toode.

Turule jõudmise aeg: FDA poolt heaks kiidetud turustamiseks 2022. aasta veebruaris.

Näidustused: retsidiveerunud või refraktaarse hulgimüeloomi (R/R MM) raviks.

Märkused: CARVYKTI (ciltacabtagene autoleucel, lühidalt Cilta-cel) on CAR-T-rakkude immuungeeniteraapia kahe ühedomeenilise antikehaga, mis on suunatud B-rakkude küpsemisantigeenile (BCMA).Andmed näitavad, et CARVYKTI retsidiveerunud või refraktaarse hulgimüeloomiga patsientidel, kes on varem saanud neli või enamat ravi (sealhulgas proteasoomi inhibiitorid, immunomodulaatorid ja anti-CD38 monoklonaalsed antikehad), on üldine ravivastuse määr 98%.

(14)Ebvallo

ETTEVÕTE: Arendanud Atara Biotherapeutics.

Euroopa Komisjoni (EK) turustamisele 2022. aasta detsembris, see on maailma esimene universaalne T-rakuteraapia, mis on turustamiseks heaks kiidetud.

Näidustused: Epsteini-Barri viirusega (EBV) seotud siirdamisjärgse lümfoproliferatiivse haiguse (EBV+PTLD) monoteraapiana peavad ravi saavad patsiendid olema täiskasvanud ja üle 2-aastased lapsed, kes on varem saanud vähemalt ühte muud ravimit.

Märkused: Ebvallo on allogeenne EBV-spetsiifiline universaalne T-rakkude geeniteraapia, mis sihib ja kõrvaldab EBV-ga nakatunud rakud HLA-ga piiratud viisil.Selle ravi heakskiitmine põhineb pöördelise 3. faasi kliinilise uuringu tulemustel ja tulemused näitasid, et HCT rühma ja SOT rühma ORR oli 50%.Täieliku remissiooni (CR) määr oli 26,3%, osalise remissiooni (PR) määr oli 23,7% ja keskmine aeg remissioonini (TTR) oli 1,1 kuud.19-st remissiooni saavutanud patsiendist 11-l oli ravivastuse kestus (DOR) üle 6 kuu.Lisaks ei esinenud ohutuse seisukohast kõrvaltoimeid, nagu transplantaat-peremehe vastu haigus (GvHD) või Ebvalloga seotud tsütokiini vabanemise sündroom.

2. In vivo geeniteraapia, mis põhineb viirusvektoritel

(1) Gendicine/Jin Sheng

Ettevõte: välja töötanud Shenzhen Saibainuo Company.

Turule jõudmise aeg: Hiinas noteerimiseks heaks kiidetud 2003. aastal.

Näidustused: Pea ja kaela lamerakk-kartsinoomi raviks.

Märkus. Inimese rekombinantse p53 adenoviiruse süstimine Gendicine/Jiyousheng on adenoviiruse vektori geeniteraapia ravim, millel on sõltumatud intellektuaalomandi õigused, mille omanik on Shenzhen Saibainuo Company.Inimese 5. tüüpi adenoviirus koosneb inimese 5. tüüpi adenoviirusest. Esimene on ravimi kasvajavastase toime põhistruktuur ja viimane toimib peamiselt kandjana.Adenoviirusvektor kannab terapeutilise geeni p53 sihtrakku, ekspresseerib sihtrakus kasvaja supressorgeeni p53 ja selle geeniekspressiooni Toode võib ülesreguleerida mitmesuguseid vähivastaseid geene ja allareguleerida erinevate onkogeenide aktiivsust, tugevdades seeläbi organismi kasvajat supresseerivat toimet ja saavutades kasvajate hävitamise eesmärgi.

(2) Rigvir

Ettevõte: välja töötanud Latima Company, Läti.

Noteerimise aeg: Lätis noteerimiseks heaks kiidetud 2004. aastal.

Näidustused: melanoomi raviks.

Märkused: Rigvir on geeniteraapia, mis põhineb geneetiliselt muundatud ECHO-7 enteroviiruse vektoril.Praegu on ravim kasutusele võetud Lätis, Eestis, Poolas, Armeenias, Valgevenes jm, samuti on see EMA registreerimisel EL-i riikides.Viimase kümne aasta kliinilised juhtumid on tõestanud, et Rigvir onkolüütiline viirus on ohutu ja efektiivne ning võib melanoomihaigete elulemust tõsta 4-6 korda.Lisaks on see ravi rakendatav ka mitmesuguste muude vähivormide, sealhulgas kolorektaalvähi, kõhunäärmevähi, põievähi, neeruvähi, eesnäärmevähi, kopsuvähi, emakavähi, lümfosarkoom jne puhul.

(3) Oncorine

Ettevõte: välja töötanud Shanghai Sanwei Biological Company.

Turule jõudmise aeg: Hiinas noteerimiseks heaks kiidetud 2005. aastal.

Näidustused: pea- ja kaelapiirkonna kasvajate, maksavähi, kõhunäärmevähi, emakakaelavähi ja teiste vähivormide ravi.

Märkused: Oncorine (安科瑞) on onkolüütilise viiruse geeniteraapia toode, mis kasutab adenoviirust kandjana.Saadakse onkolüütiline adenoviirus, mis võib spetsiifiliselt paljuneda p53 geenipuudulikes või ebanormaalsetes kasvajates, mis viib kasvajarakkude lüüsini, hävitades seeläbi kasvajarakud.normaalseid rakke kahjustamata.Kliinilised uuringud on näidanud, et Ankeruil on hea ohutus ja tõhusus mitmesuguste pahaloomuliste kasvajate puhul.

(4) Glybera

Ettevõte: välja töötanud uniQure.

Turule jõudmise aeg: Euroopas noteerimiseks heaks kiidetud 2012. aastal.

Näidustused: Lipoproteiinlipaasi puudulikkuse (LPLD) ravi raskete või korduvate pankreatiidi episoodidega hoolimata rangelt piiratud rasvasisaldusega dieedist.

Märkused: Glybera (alipogene tiparvovec) on AAV-l põhinev geeniteraapia ravim, mis kasutab AAV-d kandjana terapeutilise geeni LPL transdutseerimiseks lihasrakkudesse, et vastavad rakud saaksid toota teatud koguses lipoproteiini lipaasi. Haiguse leevendamiseks on see teraapia efektiivne pikka aega (ravimi toime võib kesta mitu aastat).Ravim kõrvaldati turult 2017. aastal. Selle kõrvaldamise põhjus võib olla seotud kahe teguriga: kõrge hinnakujundus ja piiratud turunõudlus.Ravimi keskmine ravikulu ulatub 1 miljoni USA dollarini ning seni on seda ostnud ja kasutanud vaid üks patsient.Kuigi ravikindlustusselts on selle eest hüvitanud 900 000 USA dollarit, on see ka kindlustusseltsile suhteliselt suur koormus.Lisaks on ravimi sihtmärgiks olevad näidustused liiga haruldased, nende esinemissagedus on ligikaudu 1 miljonist ja valediagnooside määr on kõrge.

(5) Imlygic

Ettevõte: Amgeni poolt välja töötatud.

Turule jõudmise aeg: 2015. aastal kiideti see heaks Ameerika Ühendriikides ja Euroopa Liidus noteerimiseks.

Näidustused: Melanoomi kahjustuste ravi, mida ei saa operatsiooniga täielikult eemaldada.

Märkused: Imlygic on 1. tüüpi nõrgestatud herpes simplex viirus, mida on modifitseeritud geenitehnoloogia abil (kustutades selle ICP34.5 ja ICP47 geenifragmendid ning sisestades viirusesse inimese granulotsüütide makrofaagide kolooniaid stimuleeriva faktori GM-CSF geeni) (HSV-1) onkolüütiline viirus on esimene FDA-ga geeniteraapiaga kinnitatud viirus.Manustamismeetodiks on intralesionaalne süstimine, mida saab süstida otse melanoomi kahjustustesse, et põhjustada kasvajarakkude rebenemist, vabastada kasvajast pärinevaid antigeene ja GM-CSF-i ning soodustada kasvajavastaseid immuunvastuseid.

(6) Luxturna

Ettevõte: välja töötanud Roche'i tütarettevõte Spark Therapeutics.

Turustamise aeg: FDA kiitis selle turustamiseks heaks 2017. aastal ja seejärel 2018. aastal Euroopas turustamiseks.

Näidustused: Laste ja täiskasvanute raviks, kes on kaotanud nägemise topeltkoopia RPE65 geenimutatsioonide tõttu, kuid säilitanud piisaval hulgal elujõulisi võrkkesta rakke.

Märkused: Luxturna on AAV-põhine geeniteraapia, mida manustatakse subretinaalse süstimise teel.Geeniteraapias kasutatakse AAV2 kandjana, et viia patsiendi võrkkesta rakkudesse normaalse RPE65 geeni funktsionaalne koopia, nii et vastavad rakud ekspresseerivad normaalset RPE65 valku, kompenseerides patsiendi RPE65 valgu vaeguse, parandades seeläbi patsiendi nägemist.

(7) Zolgensma

Ettevõte: välja töötanud Novartise tütarettevõte AveXis.

Turule jõudmise aeg: FDA poolt heaks kiidetud turustamiseks 2019. aasta mais.

Näidustused: alla 2-aastaste spinaalse lihasatroofia (SMA) ravi.

Märkused: Zolgensma on AAV vektoril põhinev geeniteraapia.See ravim on ainus ühekordne spinaalse lihasatroofia raviplaan, mis on maailmas turustamiseks heaks kiidetud.Ravimi turuletoomine avab spinaalse lihasatroofia ravis uue ajastu.lehel, on edusammud verstapostiks.See geeniteraapia kasutab scAAV9 vektorit normaalse SMN1 geeni sisestamiseks patsiendile intravenoosse infusiooni teel, et toota normaalset SMN1 valku, parandades seeläbi mõjutatud rakkude, näiteks motoorsete neuronite funktsiooni.Seevastu SMA ravimid Spinraza ja Evrysdi nõuavad pikaajalist korduvat annustamist.Spinrazat manustatakse seljaaju süstina iga nelja kuu järel ja Evrysdi on igapäevane suukaudne ravim.

(8) Delytact

Ettevõte: välja töötanud Daiichi Sankyo Company Limited (TYO: 4568).

Turule jõudmise aeg: Jaapani tervishoiu-, töö- ja hoolekandeministeeriumi (MHLW) tingimuslik heakskiit 2021. aasta juunis.

Näidustused: pahaloomulise glioomi raviks.

Märkused: Delytact on neljas onkolüütilise viiruse geeniteraapia toode, mis on ülemaailmselt heaks kiidetud, ja esimene onkolüütilise viiruse toode, mis on heaks kiidetud pahaloomulise glioomi raviks.Delytact on geneetiliselt muundatud herpes simplex viiruse tüüp 1 (HSV-1) onkolüütiline viirus, mille on välja töötanud dr Todo ja tema kolleegid.Delytact lisab teise põlvkonna HSV-1 G207 genoomi täiendavaid deletsioonmutatsioone, suurendades selle selektiivset replikatsiooni vähirakkudes ja kasvajavastaste immuunvastuste esilekutsumist, säilitades samas kõrge ohutuse.Delytact on esimene kolmanda põlvkonna onkolüütiline HSV-1, mida praegu uuritakse kliiniliselt.Delytacti heakskiit Jaapanis põhineb peamiselt üheharulisel 2. faasi kliinilisel uuringul.Korduva glioblastoomiga patsientidel saavutas Delytact esmase tulemusnäitaja üheaastase elulemuse ja tulemused näitasid, et Delytact oli G207-ga võrreldes parem.Tugev replikatiivne jõud ja suurem kasvajavastane aktiivsus.See oli efektiivne rinna-, eesnäärme-, schwannoomide, nasofarüngeaalsete, hepatotsellulaarsete, kolorektaalsete, pahaloomuliste perifeerse närviümbrise kasvajate ja kilpnäärmevähi tahkete kasvajate mudelite puhul.

(9) Upstaza

ETTEVÕTE: välja töötanud PTC Therapeutics, Inc. (NASDAQ: PTCT).

Turule jõudmise aeg: Euroopa Liidu poolt heaks kiidetud turustamiseks 2022. aasta juulis.

Näidustused: aromaatse L-aminohappe dekarboksülaasi (AADC) puudulikkuse korral on see heaks kiidetud 18 kuu vanuste ja vanemate patsientide raviks.

Märkused: Upstaza™ (eladocagene exuparvovec) on in vivo geeniteraapia, mille kandjaks on adeno-assotsieerunud viirus tüüp 2 (AAV2).Patsiendid haigestuvad AADC ensüümi kodeeriva geeni mutatsioonide tõttu.AAV2 kannab tervet geeni, mis kodeerib AADC ensüümi.Geenikompensatsiooni vorm saavutab terapeutilise efekti.Teoreetiliselt on üks manustamine efektiivne pikka aega.See on esimene turustatud geeniteraapia, mida süstitakse otse ajju.Müügiluba kehtib kõigis 27 EL-i liikmesriigis, aga ka Islandil, Norras ja Liechtensteinis.

(10) Roctavian

Ettevõte: välja töötanud BioMarin Pharmaceutical (BioMarin).

Turule jõudmise aeg: Euroopa Liidu poolt turustamiseks heaks kiidetud augustis 2022;Ühendkuningriigi ravimite ja tervishoiutoodete ameti (MHRA) väljastatud müügiloa 2022. aasta novembris.

Näidustused: Raske A-hemofiiliaga täiskasvanud patsientide raviks, kellel ei ole anamneesis FVIII faktori inhibeerimist ja kes on AAV5 antikehade suhtes negatiivsed.

Märkused: Roctavian (valoktokogeen roxaparvovec) kasutab vektorina AAV5 ja inimese maksa-spetsiifilist promootorit HLP, et juhtida inimese VIII hüübimisfaktori (FVIII) ekspressiooni, mille B-domeen on kustutatud.Euroopa Komisjoni otsus valoctocogene roxaparvoveci turustamise heaks kiita põhineb ravimi kliinilise arendusprojekti üldandmetel.Nende hulgas näitasid III faasi kliinilise uuringu GENER8-1 tulemused, et võrreldes registreerimiseelse aasta andmetega vähenes pärast valoctocogene roxaparvoveci ühekordset infusiooni oluliselt patsiendi aastane veritsusmäär (ABR), väheneb oluliselt rekombinantsete VIII hüübimisfaktori (F8) valgupreparaatide kasutamise sagedus või suureneb F8 aktiivsus kehas.Pärast 4-nädalast ravi vähenesid katsealuse aastane F8 kasutusmäär ja ravi vajav ABR vastavalt 99% ja 84% ning erinevus oli statistiliselt oluline (p<0,001).Ohutusprofiil oli hea ja ühelgi isikul ei esinenud F8 faktori inhibeerimist, pahaloomuliste kasvajate või tromboosi kõrvaltoimeid ning raviga seotud tõsistest kõrvalnähtudest (SAE) ei teatatud.

(11) Hemgenix

Ettevõte: välja töötanud UniQure Corporation.

Turule jõudmise aeg: FDA poolt heaks kiidetud turustamiseks 2022. aasta novembris.

Näidustused: B-hemofiiliaga täiskasvanud patsientide raviks.

Märkused: Hemgenix on AAV5 vektoril põhinev geeniteraapia.Ravim on varustatud hüübimisfaktori IX (FIX) geenivariandiga FIX-Padua, mida manustatakse intravenoosselt.Pärast manustamist võib geen ekspresseerida FIX-i hüübimisfaktorit maksas ja eritada Pärast verre sisenemist, et avaldada hüübimisfunktsiooni, nii et ravi eesmärgi saavutamiseks on teoreetiliselt üks manustamine efektiivne pikka aega.

(12) Adstiladriin

Ettevõte: välja töötanud Ferring Pharmaceuticals.

Turule jõudmise aeg: FDA poolt heaks kiidetud turustamiseks 2022. aasta detsembris.

Näidustused: kõrge riskiga mittelihastesse invasiivse põievähi (NMIBC) raviks, mis ei allu Bacillus Calmette-Guerinile (BCG).

Märkused: Adstiladriin on geeniteraapia, mis põhineb mittereplitseeruval adenoviirusvektoril, mis suudab sihtrakkudes alfa-2b-interferooni valku üleekspresseerida ja mida manustatakse läbi uriinikateetri põide (manustatakse üks kord iga kolme kuu tagant), viirusvektor võib tõhusalt nakatada põie seina rakkudesse ja seejärel alfa-2b interferooni terapeutilise toimega üleekspresseerida.See uudne geeniteraapia meetod muudab seega patsiendi enda põieseina rakud miniatuurseks interferooni tootvaks „tehaseks”, suurendades seeläbi patsiendi võimet võidelda vähiga.

Adstiladriini ohutust ja efektiivsust hinnati mitmekeskuselises kliinilises uuringus, milles osales 157 patsienti, kellel oli kõrge riskiga BCG-le mittereageeriv NMIBC.Patsiendid said Adstiladriini iga kolme kuu järel kuni 12 kuu jooksul või kuni vastuvõetamatu toksilisuseni ravile või kõrgekvaliteedilise NMIBC kordumiseni.Üldiselt saavutas 51 protsenti Adstiladriniga ravitud patsientidest täieliku ravivastuse (kõikide tsüstoskoopial, koe biopsia ja uriiniga nähtud vähi tunnuste kadumine).

3. Väikesed nukleiinhappe ravimid

(1) Vitravene

Ettevõte: ühiselt välja töötanud Ionis Pharma (endine Isis Pharma) ja Novartis.

Turuletuleku aeg: 1998. ja 1999. aastal kiitsid selle turustamiseks heaks FDA ja EU EMA.

Näidustused: tsütomegaloviiruse retiniidi raviks HIV-positiivsetel patsientidel.

Märkused: Vitravene on antisenss-oligonukleotiidravim, mis on esimene oligonukleotiidravim, mis on maailmas turustamiseks heaks kiidetud.Loetellu kandmise algfaasis oli turunõudlus CMV-vastaste ravimite järele väga pakiline;hiljem, tänu väga aktiivse retroviirusevastase ravi väljatöötamisele, vähenes CMV juhtude arv järsult.Turu nõrga nõudluse tõttu toodi ravim turule 2002. aastal ja 2006. aastal. EL-i riikides ja USA-s turult kõrvaldamine.

(2) Macugen

Ettevõte: Pfizeri ja Eyetechi koostöös välja töötatud.

Turule jõudmise aeg: Ameerika Ühendriikides noteerimiseks heaks kiidetud 2004. aastal.

Näidustused: neovaskulaarse vanusega seotud kollatähni degeneratsiooni raviks.

Märkused: Macugen on pegüleeritud modifitseeritud oligonukleotiidravim, mis võib sihtida ja siduda veresoonte endoteeli kasvufaktorit (VEGF165 alatüüp) ning manustamismeetodiks on intravitreaalne süstimine.

(3) Defitelio

Ettevõte: välja töötanud Jazz Pharmaceuticals.

Turule viimise aeg: Euroopa Liit kiitis selle turustamiseks heaks 2013. aastal ja FDA kiitis selle turustamiseks heaks 2016. aasta märtsis.

Näidustused: Neeru- või kopsufunktsiooni häirega seotud maksa veno-oklusiivse haiguse raviks pärast vereloome tüvirakkude siirdamist.

Märkused: Defitelio on oligonukleotiidravim, mis on plasmiini omadustega oligonukleotiidide segu.2009. aastal ärilistel põhjustel turult eemaldatud.

(4) Kynamro

Ettevõte: Ionis Pharma ja Kastle kaasarendajad.

Turule jõudmise aeg: 2013. aastal kiideti see Ameerika Ühendriikides harvikravimina turustamiseks heaks.

Näidustused: Homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia adjuvantraviks.

Märkused: Kynamro on antisenss-oligonukleotiidravim, mis on inimese apo B-100 mRNA-le suunatud antisenss-oligonukleotiid.Kynamrot manustatakse 200 mg subkutaanselt üks kord nädalas.

(5) Spinraza

Ettevõte: välja töötanud Ionis Pharmaceuticals.

Turule jõudmise aeg: FDA poolt heaks kiidetud turustamiseks 2016. aasta detsembris.

Näidustused: spinaalse lihasatroofia (SMA) raviks.

Märkused: Spinraza (nusinersen) on antisenss-oligonukleotiidravim.Seondudes SMN2 eksoni 7 lõhustamiskohaga, võib Spinraza muuta SMN2 geeni RNA lõhustamist, suurendades seeläbi täielikult funktsionaalse SMN valgu tootmist.2016. aasta augustis kasutas BIOGEN oma optsiooni omandada Spinraza ülemaailmsed õigused.Spinraza alustas oma esimest kliinilist uuringut inimestel alles 2011. aastal. Vaid 5 aasta pärast kiitis FDA selle turustamiseks heaks 2016. aastal, mis peegeldab FDA täielikku tunnustamist selle tõhususe kohta.Ravim kiideti Hiinas turustamiseks heaks 2019. aasta aprillis. Kogu Spinraza heakskiitmise tsükkel Hiinas oli vähem kui 6 kuud ning Spinraza esmakordsest heakskiitmisest Ameerika Ühendriikides kulus 2 aastat ja 2 kuud.Hiinas on noteerimise kiirus juba väga kiire.Selle põhjuseks on ka asjaolu, et Ravimihindamiskeskus andis 1. novembril 2018 välja teatise „Kliinilises praktikas hädavajalike ülemeremaade uute ravimite esimese partii avaldamise kohta” ja lisati kiirendatud läbivaatamiseks mõeldud esimese 40 välismaise uue ravimi partii, mille hulgas oli Spinraza.

(6) Exondys 51

Ettevõte: välja töötanud AVI BioPharma (hiljem nimega Sarepta Therapeutics).

Turule jõudmise aeg: 2016. aasta septembris kiitis FDA selle turustamiseks heaks.

Näidustused: Duchenne'i lihasdüstroofia (DMD) raviks koos eksoni 51 geenimutatsiooniga DMD geenis.

Märkused: Exondys 51 on antisenss-oligonukleotiidravim, antisenss-oligonukleotiid võib seonduda DMD geeni pre-mRNA eksoni 51 positsiooniga, mille tulemuseks on küpse mRNA moodustumine, osa eksonist 51 on blokeeritud Ekstsisioon, parandades seeläbi osaliselt mRNA valgu lugemisraami funktsionaalset korrigeerimist, aidates mõnel patsiendil lühendada normaalset valgu sünteesi. patsiendi sümptomid.

(7) Tegsedi

Ettevõte: välja töötanud Ionis Pharmaceuticals.

Turule tuleku aeg: Euroopa Liit kiitis selle turustamiseks heaks 2018. aasta juulis.

Näidustused: päriliku transtüretiini amüloidoosi (hATTR) raviks.

Märkused: Tegsedi on antisenss-oligonukleotiidravim, mis on suunatud transtüretiini mRNA-le.See on esimene hATTR-i raviks maailmas heaks kiidetud ravim.Seda manustatakse subkutaanse süstina.Ravim vähendab ATTR-i valgu tootmist, suunates transtüretiini (ATTR) mRNA-d, ja sellel on hea kasu ja riski suhe ATTR-i ravis ning patsiendi neuropaatia ja elukvaliteet on oluliselt paranenud ning see ühildub TTR-i mutatsioonitüüpidega. Haiguse staadium ega kardiomüopaatia esinemine ei olnud olulised.

(8) Onpattro

Ettevõte: Alnylam Corporation ja Sanofi Corporation ühiselt välja töötanud.

Turule jõudmise aeg: heaks kiidetud Ameerika Ühendriikides noteerimiseks 2018. aastal.

Näidustused: päriliku transtüretiini amüloidoosi (hATTR) raviks.

Märkused: Onpattro on siRNA ravim, mis on suunatud transtüretiini mRNA-le, mis vähendab ATTR valgu tootmist maksas ja vähendab amüloidi ladestumise akumuleerumist perifeersetes närvides, suunates transtüretiini (ATTR) mRNA, parandades ja leevendades seeläbi haiguse sümptomeid.

(9) Givlaari

Ettevõte: välja töötanud Alnylam Corporation.

Turule jõudmise aeg: FDA poolt heaks kiidetud turustamiseks 2019. aasta novembris.

Näidustused: ägeda hepaatilise porfüüria (AHP) raviks täiskasvanutel.

Märkused: Givlaari on siRNA ravim, mis on Onpattro järel teine ​​​​siRNA ravim, mis on turustamiseks heaks kiidetud.Manustamisviis on subkutaanne süstimine.Ravim on suunatud ALAS1 valgu mRNA-le ja igakuine ravi Givlaariga võib oluliselt ja püsivalt vähendada ALAS1 taset maksas, vähendades seeläbi neurotoksilise ALA ja PBG taset normaalsesse vahemikku, leevendades seeläbi patsiendi haiguse sümptomeid.Andmed näitasid, et Givlaariga ravitud patsientidel vähenes krampide arv platseeborühmaga võrreldes 74%.

(10) Vyondys53

ETTEVÕTE: välja töötanud Sarepta Therapeutics.

Turule jõudmise aeg: FDA poolt heaks kiidetud turustamiseks 2019. aasta detsembris.

Näidustused: DMD patsientide raviks, kellel on düstrofiini geeni eksoni 53 splaissingu mutatsioon.

Märkused: Vyondys 53 on antisenss-oligonukleotiidravim, mis on suunatud düstrofiini pre-mRNA splaissimisprotsessile.Ekson 53 on osaliselt kärbitud, st ei esine küpsel mRNA-l, ja on loodud tootma kärbitud, kuid siiski funktsionaalset düstrofiini, parandades seeläbi patsientide kehalist võimekust.

(11) Waylivra

Ettevõte: välja töötanud Ionis Pharmaceuticals ja selle tütarettevõte Akcea Therapeutics.

Turuletuleku aeg: Euroopa Ravimiamet (EMA) kiitis selle turustamiseks heaks 2019. aasta mais.

Näidustused: adjuvantravina lisaks dieedikontrollile perekondliku külomikreemia sündroomiga (FCS) täiskasvanud patsientidel.

Märkused: Waylivra on antisenss-oligonukleotiidravim, mis on esimene FCS-i raviks maailmas turustamiseks heaks kiidetud ravim.

(12) Leqvio

Ettevõte: välja töötanud Novartis.

Turule jõudmise aeg: Euroopa Liidu poolt heaks kiidetud turustamiseks 2020. aasta detsembris.

Näidustused: Primaarse hüperkolesteroleemia (perekondlik heterosügootne ja mitteperekondlik) või segatüüpi düslipideemia raviks täiskasvanutel.

Märkused: Leqvio on siRNA ravim, mis on suunatud PCSK9 mRNA-le.See on maailma esimene siRNA-ravi kolesterooli (LDL-C) alandamiseks.Seda manustatakse subkutaanse süstina.Ravim vähendab PCSK9 valgu taset RNA interferentsi kaudu, vähendades seeläbi LDL-C taset.Kliinilised andmed näitavad, et patsientidel, kes ei suuda pärast statiinide maksimaalse talutava annusega ravi LDL-C taset sihttasemeni vähendada, võib Leqvio vähendada LDL-C taset ligikaudu 50%.

(13)Oxlumo

Ettevõte: välja töötanud Alnylam Pharmaceuticals.

Turuletuleku aeg: Euroopa Liidu poolt heaks kiidetud turustamiseks 2020. aasta novembris.

Näidustused: 1. tüüpi primaarse hüperoksaluria (PH1) raviks.

Märkused: Oxlumo on siRNA ravim, mis on suunatud hüdroksühappe oksüdaasi 1 (HAO1) ​​mRNA-le ja manustamismeetodiks on subkutaanne süstimine.Ravim töötati välja Alnylami uusima täiustatud stabiliseerimiskeemia, ESC-GalNAc konjugatsioonitehnoloogia abil, mis võimaldab subkutaanselt manustada siRNA-d suurema püsivuse ja tõhususega.Ravim lagundab või inhibeerib hüdroksühappe oksüdaasi 1 (HAO1) ​​mRNA-d, vähendab glükolaatoksüdaasi taset maksas ja tarbib seejärel oksalaadi tootmiseks vajalikku substraati, vähendades oksalaadi tootmist, et kontrollida haiguse progresseerumist patsientidel ja parandada haiguse sümptomeid.

(14) Viltepso

Ettevõte: välja töötanud Nippon Shinyaku tütarettevõte NS Pharma.

Turule jõudmise aeg: FDA poolt heaks kiidetud turustamiseks 2020. aasta augustis.

Näidustused: Duchenne'i lihasdüstroofia (DMD) raviks koos eksoni 53 geenimutatsiooniga DMD geenis.

Märkused: Viltepso on antisenss-oligonukleotiidravim, mis võib seostuda DMD geeni pre-mRNA eksoni 53 positsiooniga, põhjustades pärast küpse mRNA moodustumist osa eksonist 53 väljalõikamist, parandades seeläbi osaliselt mRNA lugemisraami. Kast aitab patsientidel sünteesida mõningaid düstropiini funktsionaalseid vorme, mis on düstropiini normaalsed valgud.

(15) Amondys 45

Ettevõte: välja töötanud Sarepta Therapeutics.

Turule jõudmise aeg: FDA poolt heaks kiidetud turustamiseks 2021. aasta veebruaris.

Näidustused: Duchenne'i lihasdüstroofia (DMD) raviks koos eksoni 45 geenimutatsiooniga DMD geenis.

Märkused: Amondys 45 on antisenss-oligonukleotiidravim, antisenss-oligonukleotiid võib seostuda DMD geeni pre-mRNA eksoni 45 positsiooniga, mille tulemuseks on eksoni 45 osa blokeerimine pärast küpse mRNA moodustumist. Ekstsisioon korrigeerib seeläbi osaliselt mRNA funktsionaalset valku, et moodustada normaalset lugemisraami, mis aitab mõnel juhul lühendada düstropiini lugemisraami. parandades patsiendi sümptomeid.

(16) Amvuttra (vutrisiran)

Ettevõte: välja töötanud Alnylam Pharmaceuticals.

Turule jõudmise aeg: FDA poolt heaks kiidetud turustamiseks 2022. aasta juunis.

Näidustused: Päriliku transtüretiini amüloidoosi koos polüneuropaatiaga (hATTR-PN) raviks täiskasvanutel.

Märkused: Amvuttra (Vutrisiran) on siRNA ravim, mis on suunatud transtüretiini (ATTR) mRNA-le, mida manustatakse subkutaanse süstiga.Vutrisiran põhineb Alnylami täiustatud stabiilsuse keemia (ESC)-GalNAc konjugaadi kohaletoimetamisplatvormil, millel on suurem tõhusus ja metaboolne stabiilsus.Ravi heakskiit põhineb selle III faasi kliinilise uuringu (HELIOS-A) 9-kuulistel andmetel ja üldtulemused näitavad, et ravi parandas hATTR-PN sümptomeid ja enam kui 50% patsientide seisundist pöördus või peatus halvenemises.

4. Muud geeniteraapia ravimid

(1) Rexin-G

Ettevõte: välja töötanud Epeius Biotech.

Turuletuleku aeg: 2005. aastal kiitis selle turustamiseks heaks Filipiinide Toidu- ja Ravimiamet (BFAD).

Näidustused: keemiaravi suhtes resistentsete kaugelearenenud vähivormide raviks.

Märkused: Rexin-G on geeniga laetud nanoosakeste süstimine.See viib tsükliin G1 mutantse geeni sihtrakkudesse retroviirusvektori kaudu, et tappa spetsiifiliselt tahked kasvajad.Manustamisviis on intravenoosne infusioon.Kasvajale suunatud ravimina, mis otsib ja hävitab aktiivselt metastaatilisi vähirakke, on sellel teatav tervendav toime patsientidele, kes on teiste vähiravimite, sealhulgas sihtotstarbeliste bioloogiliste ravimite ebaõnnestunud.

(2) Neovaskulogeen

Ettevõte: välja töötanud Inimese Tüvirakkude Instituut.

Noteerimise aeg: see kiideti Venemaal noteerimiseks heaks 7. detsembril 2011 ja seejärel käivitati Ukrainas 2013. aastal.

Näidustused: perifeersete veresoonte arterite haiguse, sealhulgas raske jäsemeisheemia raviks.

Märkused: Neovasculgen on DNA plasmiididel põhinev geeniteraapia.Vaskulaarse endoteeli kasvufaktori (VEGF) 165 geen konstrueeritakse plasmiidi karkassil ja infundeeritakse patsientidele.

(3) Kollageen

Ettevõte: Osaka ülikooli ja riskikapitaliettevõtete ühiselt välja töötatud.

Turule jõudmise aeg: heaks kiidetud Jaapani tervishoiu-, töö- ja heaoluministeeriumi poolt 2019. aasta augustis.

Näidustused: alajäseme kriitilise isheemia ravi.

Märkused: Collategene on plasmiidipõhine geeniteraapia, esimene kodumaine geeniteraapia ravim, mille toodab Jaapani geeniteraapia ettevõte AnGes.Selle ravimi põhikomponent on paljas plasmiid, mis sisaldab inimese hepatotsüütide kasvufaktori (HGF) geenijärjestust.Kui ravimit süstitakse alajäsemete lihastesse, soodustab ekspresseeritud HGF uute veresoonte teket ummistunud veresoonte ümber.Kliinilised uuringud on kinnitanud selle mõju haavandite paranemisele.

Kuidas Foregene saab aidata geeniteraapia arendamist?

Aitame säästa sõelumisaega suuremahuliste sõeluuringute puhul, siRNA ravimite väljatöötamise varases staadiumis.

Täpsemalt külastage:

https://www.foreivd.com/cell-direct-rt-qpcr-kit-direct-rt-qpcr-series/